Stelmi, site de Brécey
Composants d'emballage primaire en élastomère à usage pharmaceutique

Présentation du site et de l'activité

Depuis plus de 40 ans, Stelmi est spécialisée dans la recherche et la production de composants en élastomères propres, destinés à l'emballage pharmaceutique primaire pour les produits injectables conditionnés en flacon ou en seringue pré-remplie : bouchons (pour produits parentéraux liquides de grands et petits volumes, pour produits lyophilisés et pour produits de diagnostic), composants de seringues pré-remplies (pistons, tip caps, protège-aiguilles souples et rigides) et tétines compte-gouttes.

Site le plus récent de Stelmi (datant de 1993), l'usine de Brécey regroupe les dernières technologies et toutes les étapes clés de la fabrication y sont automatisées. Ce site de production a, par ailleurs, été conçu en fonction des spécificités de fabrication des composants, lesquels sont produits dans un environnement “Bonnes Pratiques de Fabrication”.

Besoins et contraintes en matière d'ultra-propreté

Fournisseur de composants prêts-à-stériliser et prêts-à-l'emploi entrant en contact direct et prolongé avec le médicament injectable, Stelmi inscrit dans sa politique de développement le respect des exigences particulaire et microbiologique, en utilisant une partie importante de ses moyens de recherche et de production à l'amélioration permanente de la qualité de ses produits.

La contamination particulaire et microbiologique des solutés injectables est réglementée dans certains pays, les normes les plus connues étant l'USP, la Pharmacopée européenne et la Pharmacopée japonaise.

Il n'existe aucune réglementation applicable aux bouchons pharmaceutiques. Cependant, la qualité de l'eau de lavage utilisée est réglementée notamment par l'USP et l'EMEA. La FDA préconise l'utilisation d'une eau purifiée, USP, à taux d'endotoxines minimal pour les opérations de lavage et les premiers rinçages des systèmes de fermeture en caoutchouc, et l'utilisation d'eau PPI pour le dernier rinçage (Guidance for Industry - Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing - Current Good Manufacturing Practices - September 2004 - Pharmaceutical CGMPs).

Plusieurs procédés de lavage (différant par l'environnement, la qualité des fluides utilisés, la durée de cycle et, en conséquence, les garanties) sont proposés en fonction des réglementations en vigueur.

La finition UltraClean 6 evolution répond aux normes et standards les plus stricts et correspond à :

• un dernier rinçage des bouchons effectué avec de l'eau PPI
• l'utilisation d'une eau hautement purifiée, Pharmacopée européenne, pour le lavage et les premiers rinçages. Contrairement à l'eau purifiée définie dans la Pharmacopée américaine, la Pharmacopée européenne indique une limite en endotoxines de 0,25 UE / ml pour l'eau hautement purifiée.

En matière de documentation réglementaire, le dépôt d'un DMF de type V auprès de la FDA permet d'assurer que les productions rencontrent tous les pré requis des référentiels en vigueur et particulièrement :

• les Bonnes Pratiques de Fabrication
• la directive de la FDA Guidance for Industry - Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing
• la note de l'EMEA Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use.

Le dépôt d'un DMF unique pour tous les sites de production garantit que la même qualité est fournie quel que soit le site de production.

Procédé de fabrication et étapes critiques

Les bouchons en élastomère sont issus d'une formulation, qui est un mélange de divers ingrédients donnant au système de fermeture les propriétés chimiques et mécaniques requises.

Les composants sont moulés à partir de cette formulation (moulage), ils sont ensuite séparés (ébarbage), lavés et séchés (finition) et emballés avant d'être stérilisés par le laboratoire pharmaceutique ou par l'intermédiaire de Stelmi.

Les étapes critiques du procédé de fabrication sont principalement celles visant à conférer aux produits les propriétés de propreté (lavage / séchage) et ensuite de ne pas les altérer.

La finition regroupe toutes ces opérations et permet d'éliminer la majorité des substances étrangères et indésirables présentes à la surface des pièces pour assurer un bas niveau de contamination particulaire et microbiologique et un bas niveau d'endotoxines.

Solutions adoptées en matière d'ultra-propreté

Pour laver efficacement ses composants en caoutchouc, Stelmi a développé sa technologie de lavage et utilise des machines de sa propre conception. Les cycles de lavage et de séchage sont automatisés et pilotés par automate programmable, ce qui permet de les maîtriser totalement.

Les niveaux de qualité d'un bouchon doivent être garantis par une validation rigoureuse du procédé associé à un monitoring permanent de l'environnement des matériaux d'emballage et des produits finis.

Les contaminations particulaire et microbiologique étant concernées, les dispositions et moyens suivants sont mis en place :

• des opérations réalisées en salles blanches classées pour ces étapes (ISO 5 pour certaines), ainsi qu'un monitoring et une requalification annuelle pour maîtriser la contamination particulaire et microbiologique de l'air
• des systèmes d'eaux adaptés (eau purifiée et eau PPI) et un monitoring pour maîtriser la contamination particulaire et microbiologique de l'eau
• des tenues et procédures adaptées du personnel et un monitoring pour maîtriser la contamination particulaire et microbiologique humaine
• des opérations régulières de nettoyage des équipements concernés et un monitoring pour maîtriser la conta-mination particulaire et microbiologique des surfaces
• des opérations régulières de revalidations pour démontrer l'efficacité des dispositions mises en place
• un système de change control basé sur des analyses de risques.

Pour améliorer la maîtrise globale de ces opérations critiques, Stelmi agit le plus en amont possible du procédé (mélange, moulage, ébarbage) pour réduire et évaluer régulièrement les contaminations avant le lavage :

• certaines opérations sont faites en zones protégées
• la production est organisée en flux tendu pour réduire les risques de contamination liés aux stockages intermédiaires
• les produits semi-finis stockés sont protégés
• la vitesse de défilement des produits est évaluée en permanence.

Enfin, les bouchons doivent être conditionnés de telle sorte que leur manipulation soit réduite au maximum pour échapper aux recontaminations inévitables à chaque transfert.

Le procédé de lavage a fait l'objet de validations concernant notamment la réduction d'endotoxines bactériennes et pour démontrer sa capacité à assurer la décontamination microbiologique et particulaire des bouchons.

Défis à court et moyen termes - Conclusion

La maîtrise actuelle de la contamination particulaire et microbiologique permet à Stelmi de fournir les garanties correspondant aux exigences des laboratoires pharmaceutiques :

• endotoxines < 0,03 UE / ml
• bioburden < 0,25 UFC / cm² mm² H₂O
• PCI (Particulate Count Index) < 2,9.

Par ailleurs, les exigences de certains marchés au niveau particulaire ont amené Stelmi à développer un procédé “cosmétique” permettant de fournir des garanties plus exigeantes, le défi étant d'avoir toujours plus de maîtrise et moins de contamination, y compris pour les défauts de surface dès 0,05 mm².