Point sur les CGMP's pour les fabrications aseptiques

Ce dossier a pour objectif de préciser les principaux textes strictement réglementaires (GMP's) et les recommandations et guides (CGMP's) qui encadrent les Bonnes Pratiques pour la Fabrication de produits pharmaceutiques stériles en Europe et aux Etats-Unis.

Pour l'Europe :

GMP's

Les Bonnes Pratiques pour les produits stériles se trouvent dans l'annexe 1 des GMP's. Elles traitent des productions aseptiques et aussi des productions avec stérilisation finale.

Eudralex vol. IV (GMP) annexe 1 “Fabrication des produits stériles” - révision de février 2008.

C'est dans ce document que l'on trouve les classes A, B, C, et D obligatoires suivant le type de production stérile à réaliser. Les limites d'acceptation particulaires pour l'air et microbiologiques pour l'environnement (air, surfaces, personnel) y sont indiquées pour les salles au repos et en activité (contrairement aux textes américains qui n'entendent les limites d'acceptation qu'en activité). Les limites pour les surfaces et le personnel sont plus sévères que leur homologue américaine actuelle… la recommandation de l'USP 1116, qui est en cours de révision ; elle présentera le traitement des résultats de monitoring de manière tout à fait nouvelle sous forme de taux d'incidents plutôt que sous la forme habituelle de limites d'alerte et d'action…

Les technologies particulières telles que les isolateurs et les systèmes extrusion/remplissage/scellage y sont évoquées avec des classes d'air spécifiques autour du procédé. On note que l'Europe accepte une classe D comme limite acceptable autour d'un isolateur pour la production aseptique, alors que les Etats-Unis demandent une classe C et précisent qu'ils s'attendent à des pratiques aseptiques y compris avec cette dernière technologie, ce qui n'est pas précisé dans l'annexe 1.

Cette version de l'annexe 1 a été publiée par l'EMA en février 2008. Un projet pour avis avait été soumis dès septembre 2005. De nombreux commentaires et remarques avaient été envoyés par les industriels et par des associations pharmaceutiques telle que la PDA (Parenteral Drug Association).

Les changements par rapport à la version de 2003 concernent :

La classification (= qualification) particulaire des salles, maintenant plus proche de la norme ISO 14644-1, avec des changements significatifs des valeurs limites, en particulier pour les particules de 5 µm. Mais il n'y a plus d'indications sur les limites en surveillance (= monitoring) qui devient selon l'agence, une stratégie propre à l'entreprise…

Quelques points de repères sur ce changement :

• La classification (qualification) doit se faire au repos et en activité, l'industriel doit donc établir une procédure claire indiquant ce que recouvrent ces deux états.
• Le nombre de points de mesure, leur emplacement et les calculs à réaliser pour la classification sont à appliquer exactement comme définis dans la norme ISO 14644
• On note que le tableau de classification particulaire indique pour la classe A, pour les particules > 20 µm,  une limite d'action à 20 (ceci pour des raisons d'homogénéité avec la norme ISO 14644). La classe A devient donc au repos et en activité une classe ISO 4,8 (et non plus 5 comme la classe B au repos)
• Pour la surveillance (monitoring), les agences se sont exprimées (à défaut d'indication dans l'annexe 1 dernière version). La limite d'alerte et d'action pour les particules > 5 µm reste 0. Les points de mesure en continu, notamment pour les classes critiques sont à justifier par une analyse de risque et non par l'application statistique définie dans l'ISO 14644. Enfin, le doute est levé sur l'exigence de prélever 1 m³ d'air par mesure, cette exigence ne s'applique que pour la classification et non la surveillance….

Les seuils d'acceptation pour les validations des procédés aseptiques plus sévères, identiques au GFI de la FDA aseptic processing ; c'est-à-dire, 0 positif attendu quel que soit le nombre d'unités remplies...